Международная научно-практическая конференция под таким названием состоялась 23 февраля 2007 г. в Киеве. К началу этого мероприятия, генеральным спонсором которого выступила авторитетная фармацевтическая компания «Солвей Фармацеутикалз ГмбХ», в просторном зале столичного театра оперетты практически не оставалось свободных мест, что свидетельствует о высоком интересе к этой, казалось бы, давно известной и достаточно хорошо изученной медико-социальной проблеме со стороны отечественных акушеров-гинекологов.

И это не удивительно, ведь приняв участие в работе конференции, наши специалисты имели возможность получить от ведущих ученых Украины, Польши и России информацию о наиболее современных научных достижениях в изучении патогенеза привычного невынашивания беременности и подходах к его профилактике. Представляем вниманию читателей обзор докладов, прозвучавших в рамках этого авторитетного форума.

Открыла работу конференции д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика Светлана Жук, которая выступила с докладом, посвященным современным взглядам на проблему привычного невынашивания беременности.

– В настоящее время под невынашиванием беременности понимают ее прерывание до развития жизнеспособного плода, то есть в срок до 20-21 нед. На такие более ранние сроки отечественные акушеры-гинекологи перешли совсем недавно, и это означает, что теперь перед нами стоит сложная задача выхаживания большего количества младенцев, появившихся на свет с весом от 500 г. Именно поэтому сегодня как никогда остро стоит вопрос сохранения беременности на ранних сроках (до 12 нед), когда она чаще всего прерывается, а значит – профилактики позднего невынашивания и преждевременных родов. Привычное невынашивание беременности – это самопроизвольное прерывание трех и более беременностей подряд. На сегодняшний день прерывание беременности в сроки до 12 нед рассматривается как ранний самопроизвольный выкидыш; с 13 до 21 нед – как поздний самопроизвольный выкидыш; с 22 до 36 нед – как преждевременные роды. Риск невынашивания последующей беременности напрямую зависит от количества предыдущих выкидышей. Частота невынашивания после первого самопроизвольного аборта составляет 23%, после двух – 29%, после 3 – 55%. К сожалению, частота прерывания беременности в Украине остается достаточно высокой и составляет от 15 до 23% всех зарегистрированных беременностей; при этом около 50% выкидышей приходится на долю привычного невынашивания. По данным Министерства здравоохранения Украины, в 2006 г. в нашей стране было зарегистрировано 15 573 случая прервавшейся беременности; 92,03% из них произошло в сроки до 12 нед, поэтому ранние сроки беременности сегодня являются предметом пристального внимания акушеров-гинекологов.

Такая высокая частота прерывания беременности в Украине обусловлена неблагоприятными социальными и экологическими факторами, ухудшением здоровья женщин, а также психологическими проблемами, в частности страхом потерять беременность, неготовностью к усыновлению и желанием иметь собственного ребенка.

Как правило, прерывание первой беременности происходит быстро и неуправляемо, и врачи практически не могут на это влиять, потому что в большинстве случаев женщина поступает в акушерский стационар с абортом в ходу или с уже произошедшим абортом. После выписки из стационара женщина с впервые произошедшим выкидышем должна обязательно пройти полноценное комплексное обследование вне беременности на предмет выявления причин невынашивания.

Причины невынашивания беременности чрезвычайно многогранны. К достаточно хорошо изученной группе причин невынашивания беременности относятся инфекции, передающиеся половым путем, частота выявления которых растет с каждым годом. Внутриутробное инфицирование плода является одной из причин антенатальной, интранатальной и постнатальной гибели плода и обусловливает значительный процент случаев прерывания беременности как на ранних, так и на более поздних сроках. Кроме того, частая причина невынашивания беременности – наличие у плода генетических и хромосомных аномалий. К привычному невынашиванию беременности могут приводить и различные эндокринные проблемы, в частности такие дисгормональные нарушения, как неполноценность лютеиновой фазы (НЛФ), гиперандрогения, гиперпролактинемия, гипо- и гипертиреоз и др. В настоящее время установлена роль в генезе привычного невынашивания аутоиммунных и тромбофилических нарушений, которые зачастую возникают на фоне уже существующей эндокринной, инфекционной, а также экстрагенитальной патологии.

Вместе с тем около 50% случаев причин привычного невынашивания беременности установить не удается (так называемое идиопатическое привычное невынашивание). При обследовании таких женщин получают нормальные результаты, но последующая беременность снова прерывается. Многолетняя кропотливая работа ученых и клиницистов позволила сформулировать иммунную теорию привычного невынашивания беременности. При физиологическом течении беременности, которое, по сути, является результатом нейроэндокринно-иммунного баланса, несмотря на наличие у плода чужеродных для организма матери отцовских антигенов, вследствие сложной перестройки ее иммунная система не распознает их, и, следовательно, отторжение плода не происходит. Согласно современным представлениям, ключевым фактором в этом процессе является так называемый прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (ПИБФ). В случае каких-либо нарушений перестройки иммунной системы матери плод рассматривается организмом как чужеродный, и беременность прерывается.

В настоящее время в Украине все более актуальным становится вопрос профилактики невынашивания беременности у женщин, у которых она наступила на фоне применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Сегодня программы ВРТ стали относительно доступными для граждан нашей страны, действует соответствующая государственная программа. Именно поэтому акушеры-гинекологи должны знать об особенностях течения беременности у пациенток после ВРТ. К этим особенностям относятся:

• высокая частота невынашивания (30-44%);
• ранние сроки развития НЛФ (одна из главных причин невынашивания в I триместре);
• высокая частота преждевременных родов – от 19 до 37%;
• превалирование иммунологических механизмов прерывания беременности;
• длительный стресс;
• характерные изменения коагулограммы с развитием тромбофилических состояний.

Установлена интересная зависимость повышения риска выкидышей от стресса. Длительный или острый стресс приводит к повышению концентрации кортикотропин-рилизинг гормона, что, в свою очередь, способствует увеличению содержания в сыворотке крови адренокортикотропного гормона и кортизола. Это способствует снижению уровней гонадотропин-рилизинг гормона, фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормонов (ЛГ). Непосредственный механизм развития стресс-индуцированного аборта заключается в обусловленном уменьшением концентрации эндогенного прогестерона снижении уровня ПИБФ, что приводит к активизации абортогенных цитокинов, преобладанию Т-хелперов 1-го типа (Th1) над Т-хелперами 2-го типа (Th2) и отторжению плода.

Тактика ведения беременных с невынашиванием зависит прежде всего от его патогенетических факторов. После установления ведущего фактора, ответственного за невынашивание беременности у конкретной пациентки, проводится его обязательная коррекция в условиях стационара. С этой целью применяется гестагенная, а при необходимости – и эстрогенная гормональная терапия, осуществляется коррекция гиперандрогении, используются седативные средства и спазмолитики. У женщин с аутоиммунными и иммунными причинами невынашивания применяются инъекции человеческого иммуноглобулина, при наличии тромбофилии – проводится антикоагулянтная терапия под контролем показателей состояния системы гемостаза.

Контроль эффективности проводимого лечения осуществляют на основании динамики клинических симптомов (устранение болевых ощущений, повышенного тонуса матки), данных функциональных тестов. Особенно информативным методом является кольпоцитологическое исследование. Дело в том, что по уровню гормонов в сыворотке крови нельзя судить об эффективности гормональной терапии, так как некоторые гестагенные препараты (в частности дидрогестерон) не влияют на уровень эндогенного прогестерона. Хороший метод контроля эффективности проводимой терапии – ультразвуковая диагностика с оценкой в динамике состояния матки, ее тонуса и шейки матки, особенно при наличии у пациентки истмикоцервикальной недостаточности. Достаточно новым методом диагностики, который, безусловно, получит широкое распространение в Украине, является использование быстрых тестов с целью определения риска патологической беременности (угрозы прерывания и внематочной беременности) на основании качественного определения двух изоформ хорионического гонадотропина (ХГ) в моче. Они основаны на том, что при физиологической беременности содержание интактного ХГ составляет 90% от общего количества ХГ, а модифицированного – около 10%. При внематочной беременности почти весь ХГ представлен интактной изоформой, а содержание модифицированного – очень низкое (около 1%). Проведя такой тест, можно предположить наличие угрозы прерывания беременности еще до появления клинических симптомов этого состояния.

Таким образом, проблема невынашивания беременности требует очень пристального внимания акушеров-гинекологов Украины. Пациентки с невынашиванием беременности, особенно с привычным, нуждаются в патогенетической терапии, в том числе и гестагенной. Лечение невынашивания беременности должно начинаться как можно раньше – с того момента, когда устанавливаются причины этой патологии. Предупреждая прерывание беременности на ранних сроках, врачи осуществляют профилактику как позднего невынашивания, так и преждевременных родов и дают женщине возможность не только выносить беременность, но и родить здорового ребенка.

Д.м.н., руководитель отдела здоровья беременных департамента перинатологии, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии Медицинского университета Лодзи (Польша) Ярослав Калинка ознакомил участников конференции с современными данными о роли иммунологических факторов и ПИБФ в развитии угрожающего аборта, а также о собственном клиническом опыте использования препарата Дуфастон (дидрогестерон).

– Угрожающий аборт – это прерывание беременности на сроке до 22 нед, которое клинически проявляется наличием кровянистых выделений или кровотечения из влагалища и/или сокращением матки при закрытой шейке матки. Для акушеров-гинекологов очень важно знать, какие терапевтические вмешательства могут способствовать успешному сохранению беременности у женщин с угрозой ее прерывания. Для этого прежде всего нужно ответить на вопрос о механизме положительного воздействия прогестагенов при угрожающем аборте, а также о том, существуют ли убедительные экспериментальные и клинические данные в отношении эффективности использования прогестерона и его влияния на исходы беременности.

В 2003 г. в базе данных Кокрановской библиотеки был опубликован метаанализ (Oates-Whitchead, 2003), который проводился с целью оценки влияния использования прогестерона на частоту невынашивания беременности в различных клинических состояниях. Однако не было предусмотрено отдельного анализа использования прогестагена при угрожающем аборте.

Опубликованный через год в British Medical Journal метаанализ A. Sotriadis и соавт. (2004) показал отсутствие убедительных данных в пользу использования прогестерона для предотвращения угрожающего аборта. Но действительно ли гестагенные препараты, нашедшие столь широкое применение в практике акушеров-гинекологов, не оказывают значимого терапевтического воздействия?

Возможно, ответ на этот вопрос кроется в неудовлетворительном дизайне исследований, включенных в данный метаанализ. Так, в них использовались разные виды прогестагенов, различные дозы и пути введения препаратов. Кроме того, отличались критерии включения пациенток в эти исследования, в некоторых из них прогестерон начинали использовать до того как было подтверждено наличие сердечной деятельности у плода. Метаанализ включал очень мало исследований, и отсутствовали рандомизированные контролируемые исследования.

Очевидно, это могло повлиять на полученные статистические результаты, поскольку известно, что примерно в половине случаев раннего прерывания беременности оно обусловлено наличием у плода генетических дефектов, несовместимых с возможностью дальнейшего развития.

Так эффективно ли использование прогестерона в случае угрожающего аборта? Как известно, во многом угроза прерывания беременности обусловлена иммунологическими причинами, которые, в свою очередь, могут быть тесно связаны с уровнем эндогенного прогестерона в организме женщины. Согласно современной теории, антигены плода могут быть распознаны материнской иммунной системой уже на 2-3-й день после оплодотворения, а совсем полное развитие данная иммунологическая реакция получает к 15-16-му дню беременности. Понимание клиницистами этого факта оказывает значительное влияние на подходы к ведению женщин с привычным невынашиванием, так как свидетельствует о необходимости очень раннего начала терапевтического воздействия на иммунологические процессы, происходящие в организме беременной.

В настоящее время ученым известно три основных способа отторжения плода: воздействие симметричных цитотоксических антител, реакция, опосредованная Т-хелперами 1-го типа (Th1), и деструкция эмбриона натуральными киллерами (NK). Симметричные антитела с помощью Fab-фрагмента связываются с антигенами плода, активируя сложный каскад цитотоксических и фагоцитарных реакций, что ведет к отторжению эмбриона. Развитие выкидыша наступает и при смещении баланса Th1/Th2 в сторону преобладания Th1, медиаторами которого выступают такие провоспалительные цитокины, как фактор некроза опухолей α (α-ФНО) и интерферон γ (γ-ИФН). Th1 оказывают прямой цитотоксический эффект на клетки эмбриона и, кроме того, путем активации системы коагуляции приводят к формированию внутрисосудистых тромбов и нарушению кровоснабжения плода, а затем и к его закономерной гибели. Цитокиновая активация NK-клеток обусловливает их трансформацию в так называемые лимфокин-активированные клетки (ЛАК), обладающие способностью разрушать клетки трофобласта. NK-клетки не экспрессируют рецепторы Т-хелперов и характеризуются так называемой базальной реактивностью, то есть могут уничтожать чужеродные для организма клетки очень быстро, без предварительной сенситизации к ним. Цитотоксический эффект NK-клеток может наблюдаться уже через 4 ч после контакта с антигеном. В цитоплазме NK-клеток содержатся гранулы с протеиназами, которые путем перфорации мембран чужеродных клеток попадают внутрь их и индуцируют апоптоз.

Каковы же иммунологические механизмы сохранения нормальной беременности и защиты эмбриона? Они имеют противоположный механизмам отторжения эмбриона характер. Образуются асимметрические блокирующие антитела, не обладающие высоким сродством к антигенам плода, которые блокируют их структуру антигенов и не вызывают активации цитотоксических реакций. Кроме того, при нормальном течении беременности преобладают Th2-опосредованные клеточные реакции, что определяет отсутствие условий, необходимых для конверсии NK-клеток в ЛАК. Таким образом, цитотоксические реакции, направленные на разрушение трофобласта, не запускаются.

При беременности эндогенный прогестерон оказывает существенное влияние на описанные иммунологические процессы посредством иммуносупрессивного действия, а также обладает рядом других важных биологических эффектов: способствует созреванию эндометрия и формированию благоприятной среды для имплантации эмбриона, увеличивает кровоснабжение эндометрия, ингибирует активность миометрия и простагландинов, снижает экспрессию окситоциновых рецепторов. Основным механизмом сохранения беременности на ранних сроках является иммуносупрессия. На сегодня существует достаточно свидетельств о роли эндогенного прогестерона в предотвращении реакции отторжения плода. Теория Вегманна (Wegmann) гласит, что «физиологическая беременность зависит от преобладания Th2 цитокинов». Эти цитокины (ИЛ-4; 5; 10; 15) являются противовоспалительными, нецитотоксическими. Они способствуют развитию трофобласта, контролируют ангиогенез, повышают продукцию ХГ, а также осуществляют иммуносупрессию. Th1-цитокины (α-ФНО, ИЛ-2, ИЛ-12) – воспалительные, цитотоксичные цитокины, способные разрушать клетки трофобласта, активировать каскад коагуляции и стимулировать деятельность NK. Эндогенный прогестерон может подавлять продукцию Th1 цитокинов и, следовательно, смещать баланс Th1/Th2 в сторону преобладания Th2. При условии достаточного количества эндогенного прогестерона материнские лимфоциты синтезируют белок с низкой молекулярной массой – ПИБФ, концентрация которого нарастает с увеличением срока гестации, а ее снижение может приводить к прерыванию беременности. Биологические функции ПИБФ являются защитными для плода. Этот фактор смещает баланс цитокинов в сторону превалирования Th2, увеличивает продукцию В-лимфоцитами асимметричных блокирующих антител, помогающих скрыть антигены плода от материнской иммунной системы, ингибирует коагуляцию а также снижает активность NK и блокирует их конверсию в ЛАК. Механизм ингибирования ПИБФ-цитотоксичности NK реализуется посредством блокирования их дегрануляции и высвобождения белков-перфоринов, а также подавления продукции γ-ИФН и α-ФНО. Кроме того, ПИБФ ингибирует высвобождение арахидоновой кислоты, снижая тем самым продукцию простагландинов. Благодаря всем этим эффектам он предотвращает деструкцию клеток эмбриона, и, возможно, является своеобразным «ключом» к его выживанию.

Экспериментальные исследования in vitro показали, что лимфоциты имеют рецепторы к эндогенному прогестерону, а на фоне дефицита ПИБФ происходит ингибирование образования асимметричных блокирующих антител. Эти данные могут служить теоретическими предпосылками к использованию прогестагенов для запуска иммуносупрессивных механизмов сохранения беременности. Более того, в ходе экспериментальных лабораторных исследований было продемонстрировано, что на фоне блокирования рецепторов эндогенного прогестерона и применения анти-ПИБФ агентов развитие жизнеспособного плода становится невозможным и происходит выкидыш.

В 2004 г. было проведено первое клиническое исследование, результаты которого показали постоянное увеличение концентрации ПИБФ в моче беременных, вплоть до 37-й недели беременности и ее снижение на более поздних сроках. Другое исследование, проведенное годом позже, установило наличие позитивной корреляции между низким уровнем ПИБФ в ходе беременности и риском невынашивания. Так, если этот фактор определяли, частота невынашивания беременности составляла 17,6%, а если не выявляли – 28,5%. Таким образом, информация о содержании ПИБФ в моче на ранних сроках беременности (3-5 нед) может дать представление о ее прогнозе.

Из вышеизложенного следует, что одним из наиболее интересных методов терапевтического воздействия при угрожающем аборте является использование дидрогестерона – изомера прогестерона, обладающего высоким сродством к прогестероновым рецепторам. Дидрогестерон схож с эндогенным прогестероном по оказываемому фармакологическому действию, а к его преимуществам можно отнести высокую скорость абсорции, предсказуемую биодоступность, возможность перорального приема, избирательный прогестагенный эффект, отсутствие андрогенного и эстрогенного эффектов, а также высокий профиль безопасности по отношению к организму матери и плода.

Как показали наши собственные экспериментальные исследования, дидрогестерон увеличивает продукцию ПИБФ, снижает количество Th1-цитокинов и стимулирует синтез Th2-цитокинов. В экспериментальных моделях на мышах также была продемонстрирована взаимосвязь между стрессовым состояние и частотой выкидышей. У животных, подвергавшихся воздействию стрессорных факторов, отмечался более низкий по сравнению с контрольной группой уровень эндогенного прогестерона и ПИБФ. При этом интересно, что применение дидрогестерона нивелировало отрицательный эффект стресса на частоту выкидыша. В 2005 г. совместно с венгерскими коллегами нами было проведено клиническое исследование, целью которого было сравнение концентраций эндогенного прогестерона и эстрадиола в сыворотке крови и ПИБФ в моче у 27 пациенток с угрожающим абортом и женщин с нормальным течением беременности, а также изучение влияния приема дидрогестерона на исход беременности. Сроки беременности у женщин обеих групп составляли от 6 до 12 нед; характеристики участниц исследования были однородны. Критериями исключения служило наличие многоплодной беременности, различных хронических заболеваний, анатомических аномалий половых органов, а также сведения об использовании других препаратов прогестерона. Пациентки с угрожающим абортом применяли 30-40 мг дидрогестерона в сутки в течение 10 дней; женщины контрольной группы не получали никакой терапии. Всем участницам до включения в исследование и после его завершения проводили трансвагинальное УЗИ, определение концентраций эндогенного прогестерона и эстрогенов в сыворотке крови и концентрации ПИБФ в моче (методом ELISA). Как свидетельствовал анализ полученных результатов, исходный уровень ПИБФ в моче у пациенток с угрожающим абортом был значительно ниже, чем у здоровых беременных, а после лечения дидрогестероном он существенно повысился. Таким образом, значимое повышение продукции ПИБФ на фоне приема пациентками с угрожающим абортом дидрогестерона может свидетельствовать в пользу возможности повышения вероятности сохранения беременности.

Какие же результаты были получены в ходе рандомизированных клинических исследований (РКИ), посвященных применению дидрогестерона при угрожающем аборте? Еще в 2001 г. были опубликованы данные проспективного РКИ, 86 участниц которого принимали дидрогестерон, а 60 – просто соблюдали постельный режим. У всех пациенток был диагностирован угрожающий аборт; сроки беременности составляли от 2,5 до 6 нед. Терапию начинали при появлении кровянистых выделений из половых путей и продолжали в течение еще 1 нед после их прекращения. Как показали результаты исследования, количество выкидышей в группе пациенток, принимавших дидрогестерон, было достоверно меньшим, чем в контрольной группе (17,4 и 25,1% соответственно). Результаты РКИ, опубликованного в 2005 г., являются еще более впечатляющими. В нем принимали участие пациентки с угрожающим абортом и сроком беременности до 13 нед; 80 женщин принимали дидрогестерон, 74 – составили контрольную группу. Анализ полученных данных показал статистически достоверное снижение частоты выкидышей на фоне приема дидрогестерона: она составила лишь 4,1%, в то время как в контрольной группе – 13,8% (р=0,037). Таким образом, теоретические, экспериментальные данные и результаты приведенных РКИ свидетельствуют в пользу необходимости применения гестагенов на ранних сроках беременности, и принятие решения об их назначении, безусловно, остается за врачом. Вместе с тем очевидна необходимость проведения достаточно большого количества новых РКИ с однородным дизайном, на основе которых в будущем ученые получили бы возможность провести качественный и детальный метаанализ.

Д.м.н., профессор, руководитель отделения терапии и профилактики невынашивания беременности Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН РФ, заслуженный деятель науки РФ Вера Сидельникова, которая благодаря современным технологиям дистанционной передачи информации (телемост) принимала интерактивное участие в работе конференции, рассказала ее участникам о современных представлениях о роли гормональных аспектов в проблеме невынашивания беременности.

– Частота встречаемости привычного невынашивания беременности, под которым понимают наличие у женщины трех и больше выкидышей, в популяции составляет 2%. Если же в качестве привычного выкидыша рассматривать два и более, распространенность этой патологии возрастает до 5%. Следует отметить, что в настоящее время большинство исследователей, занимающихся проблемой привычной потери беременности, сходятся во мнении, что пациенток с двумя однотипными выкидышами в анамнезе уже можно отнести к группе привычного невынашивания, так как частота потери последующей, третьей беременности у них практически не отличается от частоты потери четвертой и последующих беременностей. Такие пациентки обязательно должны быть тщательно обследованы вне беременности. Причины привычного невынашивания беременности могут быть очень разными, но при условии детального обследования пациентки вне беременности, по нашим данным, они остаются неясными лишь у 10% женщин. Можно выделить 6 основных групп этиологических факторов, приводящих к привычному невынашиванию беременности:

• генетические нарушения, которые наследуются от родителей или возникают de novo (чаще всего транслокации или (реже) инверсии хромосом);
• эндокринные нарушения (первичная НЛФ, гиперандрогения, сахарный диабет 1-го и 2-го типов, заболевания щитовидной железы и др.), которые ведут к формированию НЛФ;
• инфекционные заболевания, чаще обусловливающие прерывание беременности на более поздних сроках;
• иммунные причины невынашивания (ауто- и аллоиммунные);
• тромбофилические нарушения (наследственные и приобретенные);
• патология матки (пороки развития, внутриматочные синехии, истмико-цервикальная недостаточность).

Весьма часто у женщин с привычным невынашиванием беременности отмечается сочетание нескольких указанных причин. На разных сроках беременности существуют свои критические периоды, для которых характерны различные этиологические факторы развития привычного невынашивания. Знание этих периодов позволяет практическому врачу с достаточно высокой долей вероятности заподозрить наличие той или иной патологии.

Прерывание беременности до 5-6 нед чаще всего обусловлено генетическими и иммунологическими нарушениями: аномалиями кариотипа эмбриона, степенью совместимости антигенов родителей по системе гистосовместимости (HLA), индивидуальным повышением в организме матери уровня NK и провоспалительных цитокинов. Прерывание беременности на сроке 7-9 нед в основном связано с гормональными нарушениями: НЛФ любого генеза, гиперандрогенией (надпочечниковой, яичниковой, смешанной), сенсибилизацией к гормонам (появление антител к ХГ, прогестерону). По нашим данным, около 10% женщин с привычной потерей беременности имеют антитела к эндогенному прогестерону. Следовательно, назначение им прогестерона не может играть роль в сохранении беременности, и у данной категории больных целесообразно предпочесть применение аналогов прогестерона, в частности дидрогестерона. При прерывании беременности в 10-16 нед на первый план выступают такие причины, как различные аутоиммунные нарушения, в том числе – антифосфолипидный синдром, а также тромбофилические нарушения иного генеза (наследственная тромбофилия, избыток гомоцистеина и др.). За прерывание беременности после 16 нед чаще всего ответственны такие патологические процессы, как инфекция, истмико-цервикальная недостаточность, тромбофилические нарушения, которые ведут к развитию плацентарной недостаточности и тяжелым осложнениям беременности (отслойке плаценты, задержке внутриутробного развития плода, гестозам и др.).

Особого внимания заслуживает рассмотрение собственно гормональных аспектов привычного невынашивания беременности. Следует отметить, что гормональные нарушения очень часто сопряжены с бесплодием как первичным, так и вторичным. Причины НЛФ при гормональных нарушениях могут быть разными, а значит, и подход к лечению НЛФ также должен различаться. Причинами НЛФ может быть гиперсекреция ЛГ, гипосекреция ФСГ, гипоэстрогения, гиперандрогения. Но нужно помнить, что НЛФ может быть связана и с поражением рецепторного аппарата эндометрия, при котором он не воспринимает тот нормальный уровень гормонов, которые продуцируют яичники. НЛФ формируется и у женщин, у которых есть хронический эндометрит, сопровождающийся высоким уровнем провоспалительных цитокинов.

На наш взгляд, наиболее частой причиной формирования НЛФ у женщин с привычной потерей беременности является гипосекреция ФСГ и гипоэстрогения на этапе выбора доминантного фолликула. В результате этого происходит неполноценное развитие фолликула. Беременность может наступить, но вследствие незначительного количества гранулезных клеток образуется неполноценное желтое тело и снижается продукция прогестерона. У женщины с такими нарушениями отмечается высокий уровень ЛГ, низкий уровень ФСГ, гипоэстрогения на этапе выбора доминантного фолликула, и формируется либо невынашивание беременности, либо бесплодие эндокринного генеза. Подходы к терапии при этом будут совершенно отличны от таковых при поражении рецепторного аппарата эндометрия.

При НЛФ, обусловленной поражением рецепторного аппарата эндометрия, по данным УЗИ выявляют тонкий эндометрий, его слоистость отсутствует, определяется изменение маточного кровотока. При этом уровень гормонов в крови находится в пределах нормы. По данным тестов функциональной диагностики определяется НЛФ. Результаты исследования необходимы для того, чтобы окончательно подтвердить или опровергнуть наличие у пациентки поражения рецепторного аппарата эндометрия.

Причиной формирования НЛФ может быть также избыток андрогенов. При нормальном количестве андрогенов они играют очень важную роль в развитии фолликула, так как являются субстратом для ФСГ-индуцированной ароматизации в эстрогены. При высоком уровне андрогенов процессы их ароматизации в эстрогены нарушаются, и в таком случае в сыворотке крови пациенток отмечается повышение уровня эстрона, а не эстрадиола. Высокий уровень эстрона ингибирует ФСГ и фактически запускает тот же процесс, который имеет место при гипоэстрогении.

Стоит подробно остановиться и на вопросах диагностики состояния эндометрия у женщин с привычным невынашиванием беременности. Мы выделяем три основных варианта патологии эндометрия в зависимости от его структуры и характера кровотока в сосудах матки. Первый тип, по нашим данным, имеется у 46% обследованных пациенток и характеризуется нормальной толщиной эндометрия при сниженных показателях гемодинамики в сосудах матки. В данной ситуации, как правило, нет серьезных гормональных нарушений у женщины, и секреторная трансформация эндометрия происходит нормально. Часто у таких пациенток присутствуют иммунные нарушения, отмечается высокий уровень провоспалительных цитокинов и нарушения кровотока. Им целесообразно проводить иммуномодулирующую терапию и назначать препараты, способствующие восстановлению кровотока, например дипиридамол.

Второй тип патологии эндометрия мы диагностируем у около 29% женщин. По данным УЗИ у них выявляют выраженную гипоплазию эндометрия и нормальные показатели маточной гемодинамики. У таких пациенток имеет место гормонально обусловленная гипоплазия эндометрия, и им показана мощная гормональная поддержка вне беременности и во время беременности, в частности назначение препаратов Фемостон 2/10 и Дуфастон. Третий вариант патологии встречается практически у каждой четвертой женщины с привычной потерей беременности (25%) и по данным УЗИ характеризуется сочетанием гипоплазии эндометрия со сниженными показателями кровотока в базальных и спиральных артериях матки. Это наиболее сложная категория больных, которым нужно проводить очень длительную подготовку эндометрия к беременности и восстанавливать кровоток, а также корригировать иммунные нарушения, которые очень часто сопровождают данный вариант патологии эндометрия. Женщинам этой группы показана терапия как гормональными, так и вазоактивными средствами.

В комплексной терапии пациенток с привычным невынашиванием беременности, обусловленным различными гормональными нарушениями, в настоящее время широко используются гестагенные препараты. История их применения в акушерско-гинекологической практике сложна и в то же время интересна. В 80-х годах XX столетия экспертами ВОЗ было высказано мнение о том, что использование прогестерона в акушерской практике допустимо только у тех женщин, у которых есть НЛФ. Сегодня об эффектах половых гормонов и механизмах их рецепции ученым известно гораздо больше.

Так, профессор Schindler в своей известной монографии, изданной в 2003 г., приводит современные данные о биологической активности прогестероновых препаратов. Показано, что прогестерон и дидрогестерон не обладают андрогенной активностью, поэтому они могут быть применены в акушерско-гинекологической практике как на этапе подготовки к беременности, так и при беременности. При этом интересно, что эндогенный прогестерон имеет сродство к рецепторам глюко- и минералокортикоидов, в то время как дидрогестерон практически лишен такой активности. С этим, по-видимому, связан меньший седативный и снотворный эффект дидрогестерона по сравнению с прогестероном. При этом, по данным профессора Wolt (2002), дидрогестерон является одним из немногих синтезированных гестагенов, лишенных андрогенной активности, что еще более расширяет возможности его использования в акушерско-гинекологической практике. Сегодня можно сказать, что Дуфастон – лучший синтезированный прогестерон растительного происхождения, который способствует секреторной трансформации эндометрия, не обладает андрогенным и анаболическим эффектом, не оказывает отрицательного действия на углеводный обмен и не вызывает изменений в системе гемостаза. Последнее обстоятельство очень важно для наших пациенток, потому что практически у 30% женщин с привычным невынашиванием беременности имеют место тромбофилические осложнения.

Для любой НЛФ эндокринного генеза и НЛФ, обусловленной избытком провоспалительных цитокинов и активацией иммунокомпетентных клеток, характерен единый механизм прерывания беременности: активация иммунных клеток, запуск нарушений коагуляции на локальном уровне и, в конечном итоге, – отторжение эмбриона. Если же в такой ситуации беременность все же сохраняется, в дальнейшем развивается плацентарная недостаточность и сопровождающие ее акушерские осложнения: задержка внутриутробного развития плода, отслойка плаценты, развитие гестоза второй половины беременности. Устранить описанные нарушения на этапе начавшейся беременности практически невозможно, поэтому женщины с привычным невынашиванием беременности обязательно должны быть обследованы до наступления следующей беременности. Нужно установить генез НЛФ, если она имеет место, определить толщину эндометрия и состояние кровотока, уровень прогестерона в крови.

Какова же тактика подготовки этих женщин к беременности? Если НЛФ является гормонально обусловленной (чаще всего это гипоэстрогения на этапе выбора доминантного фолликула), мы считаем целесообразным проводить циклическую гормональную терапию (2-3 цикла), особенно у женщин с тонким эндометрием. В нашей практике оправдало себя назначение с 1-го дня цикла препарата Фемостон 2/10, а с 16-го по 26-й день цикла – присоединение Дуфастона в дозе 10 мг. Если на фоне такой терапии нормализуются процессы овуляции и формируется нормальная толщина эндометрия, можно разрешить беременность. Если же этого не происходит, проводят стимуляцию овуляции.

Привычное невынашивание беременности: современный взгляд на старую проблему

В.С. Лупояд, И.С. Бородай, О.Н. Аралов, И.Н. Щербина

Показано, что исследование состояния фетоплацентарного комплекса по результатам допплеро-метрического исследования кровотока в желточном мешке, межворсинчатом пространстве, артерии пуповины при привычном невынашивании беременности позволяет определить угрожающее прерывание беременности на доклинических этапах и своевременно принимать соответствующие меры к устранению причин, приводящих к привычному выкидышу.

В настоящее время вопросам рождения полноценного потомства уделяют все больше внимания, причем основной упор делают на охрану плода в I триместре беременности, когда происходит закладка всех органов и систем.

Следует отметить, что большое значение охрана плода приобретает при таком осложнении беременности, как невынашивание, тем более что частота этой патологии не имеет тенденции к снижению и продолжает оставаться на уровне около 20% от числа всех беременностей.

В связи с большой частотой осложнений она является одной из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности в большинстве стран мира, приходясь на число родов в соотношении 2:10 и являясь причиной 75 % смертей новорожденных.

Среди причин общей смертности населения перинатальная патология занимает четвертое место и зависит от функционального состояния системы «мать - плацента - плод». Особого внимания заслуживает прерывание беременности в первом триместре (до 12 нед).

Это обусловлено, во-первых, высокой частотой случаев (до 50 % от общего числа выкидышей), во-вторых, тем, что на первый триместр беременности приходятся так называемые «критические периоды», когда эмбрион и плод наиболее чувствительны к действию разных неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды .

Вследствие этого возникают недостатки развития и гибель эмбрионов, что является основной причиной выкидышей в ранние сроки, перинатальной и в дальнейшем детской заболеваемости и смертности.

Причинные факторы и патогенез преждевременных родов окончательно не выяснены, хотя и наметился определенный прогресс в этом направлении . В частности, установлена важная роль инфекционного фактора в инициировании преждевременных родов и преждевременного разрыва плодового пузыря.

Появляется все больше доказательств того, что процессы, которые происходят в репродуктивной системе во время инициирования как срочных, так и преждевременных родов, имеют характер воспалительной реакции и сопровождаются лейкоцитарной инфильтрацией шейки матки, высвобождением воспалительных цитокинов и матриксных металло-протеиназ, повышением синтеза контрактильных эйкозаноидов и кортикотропин-рилизинг гормона .

Большое значение в генезе невынашивания беременности имеет соотношение содержания прогестерона и эстрогенов. Прогестерон вызывает децидуальные изменения в эндометрии и готовит его к имплантации оплодотворенной яйцеклетки, оказывает содействие развитию и росту миоме-трия и его васкуляризации, снижает возбудимость матки путем нейтрализации действия окситоцина, стимулирует рост и развитие молочных желез, снижает тканевые иммунологические реакции.

Прогестерон имеет иммуносупресивные свойства - подавляет эмбриотоксическое действие Т-хелперов. Эстрогены во время беременности вызывают разрастание сосудов в эндометрии, усиливают поглощение кислорода тканями, энергетический обмен, активность ферментов и синтез нуклеиновых кислот, повышают чувствительность матки к окситоцину, влияют на биохимические процессы в матке.

Исходя из таких представлений в последние годы были предложены диагностические системы прогнозирования преждевременных родов, которые базируются на определении воспалительных цитокинов, компонентов экстрацелюлярного матри-кса и уже проявили определенные преимущества перед традиционными методами диагностики.

Однако в целом проблема диагностики угрозы прерывания беременности и прогнозирования срока преждевременных родов окончательно не решена . Не выяснены и экономические вопросы. Высокая стоимость многих диагностических тестов делает их недоступными для большинства населения нашей страны.

Поэтому углубленное изучение факторов риска преждевременных родов, биохимических и иммунологических нарушений, которые возникают в организме женщины, и разработка на этом основании эффективных и доступных диагностических тестов и методов лечения продолжает оставаться одним из актуальнейших вопросов акушерства.

Функциональная система «мать - плацента - плод» - единый комплекс со сложной иерархией взаимодействий и адаптационно-приспособительных реакций . Плацента человека - это уникальный орган, который выполняет чрезвычайно разнообразные функции: от синтеза и депонирования необходимых для нормального роста плода веществ, иммунологической защиты фетального алографта в процессе гестации, участия в материнско-плодовом кровообращении до индуцирующего и регулирующего влияния на родовой акт .

Любое заболевание матери (гестационная или экстрагенитальная патология) может вызвать изменения гомеостаза функциональной системы «мать - плацента - плод» .

К началу XXI в. был завершен переход от стремления снизить перинатальную смертность к главной цели - улучшению здоровья плода и новорожденного. Клинические и экспериментальные исследования позволили разработать основные принципы диагностики и терапии осложнений беременности.

Значительный прогресс в последние десятилетия достигнут в разработке системы антенатальной охраны плода, которая подразумевает раннюю диагностику плацентарной недостаточности (ПН) и внутриутробной гипоксии плода, ее коррекцию, оптимизацию сроков и методов родоразрешения .

Однако терапевтические мероприятия, проводимые в поздние сроки беременности и постнаталь-но, нередко бывают малоэффективными, и у детей остаются те или иные патологические отклонения, которые бывают необратимыми.

В последние годы сфера научных интересов в перинатальной охране плода сместилась к ранним срокам беременности -к первому триместру, так как именно в этот период происходит формирование фетоплацентарной системы, закладка органов и тканей плода, экстраэмбриональных структур и провизорных органов, что в большинстве случаев определяет дальнейшее течение беременности .

Кроме того, в более поздние сроки беременности при возникновении осложнений и наличии у женщины экстрагенитальной патологии, усложняются вопросы диагностики состояния фетоплацентарной системы и плода, а также акушерской тактики.

Благодаря внедрению высокоинформативных методов исследования появилась возможность комплексной диагностики нарушений состояния плода с самых ранних сроков, определения их степени тяжести и патогенетических особенностей развития клинических проявлений ПН .

Одной из основных причин формирования хронического страдания плода являются

угрожающее и начавшееся прерывание беременности, наиболее часто отмечаемые у женщин с привычным невынашиванием беременности (ПНБ) .

Медицинская и социальная значимость проблемы невынашивания беременности, влияние ее на показатели перинатальной заболеваемости и смертности и репродуктивное здоровье женщин ставит научные исследования в этой области в ряд важнейших задач современной фундаментальной и клинической медицины .

Невынашивание беременности - самопроизвольное прерывание беременности в сроки от зачатия до 37 нед, считая с первого дня последней менструации при регулярном менструальном ци¬кле. Прерывание беременности в сроки от зачатия до 22 нед называют самопроизвольным абортом (выкидышем) , в сроки от 22 до 37 нед гестации - преждевременными родами.

Дети при преждевременных родах считаются недоношенными. Срок гестации 22-28 нед по номенклатуре ВОЗ относят к очень ранним преждевременным родам и в большинстве стран с указанного срока гестации исчисляют перинатальные потери.

В случае гибели новорожденного проводят патологоанатомическое исследование, и, если ребенок прожил 7 сут после родов, эту смерть относят к показателям перинатальной смертности .

Самопроизвольный аборт - один из основных видов акушерской патологии. Частота самопроизвольных выкидышей составляет 15-20% от всех желанных беременностей.

Однако в статистику не входит большое количество прерываний беременности в очень ранние сроки (в том числе субклинические самопроизвольные выкидыши). Кроме того, существует термин «синдром потери плода», клиническими критериями которого являются: один или более самопроизвольных выкидышей на сроке 10 нед или более; неонатальная смерть морфологически нормального новорожденного как осложнение преждевременных родов из-за тяжелого гестоза или ПН; мертворождение; три или более самопроизвольных выкидышей на предимплантационной или ранней эмбриональной стадиях в наблюдениях, когда исключены анатомические, генетические и гормональные причины невынашивания .

Однако этот термин подразумевает не только невынашивание и недонашивание беременности, но и перинатальные потери в доношенном сроке беременности, поэтому он не аналогичен ПНБ. Следует отметить, что наиболее часто он используется для клинической характеристики антифосфолипидного синдрома (АФС).

ПНБ - полиэтиологичное осложнение гестационного процесса, в основе которого лежат нарушения функции репродуктивной системы. Наиболее частыми причинами ПНБ являются: эндокринные нарушения репродуктивной системы; стертые формы дисфункции надпочечников; поражения рецепторного аппарата эндометрия, клинически проявляющиеся в виде недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ); хронический эндометрит с персистенциеи условно патогенных микроорганизмов и/или вирусов; истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН); пороки развития матки, внутриматочные синехии; АФС и другие аутоиммунные нарушения .

Хромосомная патология для пациенток с синдромом потери беременности менее значима, чем при спорадических абортах, однако у женщин с ПНБ структурные аномалии кариотипа абортусов выявляются в 2,4 %.

Причины спорадического прерывания беременности и ПНБ могут быть идентичны, но при этом у супружеской пары с ПНБ всегда отмечается более выраженная степень патологии репродуктивной системы и больший риск возникновения осложнений гестационного процесса.

Своевременная оценка развития фето-плацентарной системы начиная с самых ранних сроков гестации позволяет добиться значительного снижения перинатальной заболеваемости и смертности. Применение высокотехнологичных методов исследования состояния эмбриона/плода, провизорных органов, экстраэмбриональных структур позволяет оценить становление системы «мать - плацента - плод», выявить особенности ее развития при различных причинах ПНБ, разработать индивидуальную тактику ведения беременности, обосновать необходимость проведения тех или иных профилактических мероприятий, а также оценить эффективность медикаментозной терапии.

Указанные выше мероприятия, основанные на глубоком понимании процессов, происходящих в организме женщины и плода, позволяют добиться благополучного исхода беременности -дать возможность супружеской паре иметь живого, доношенного и здорового новорожденного.

Стремление снизить показатели перинатальной заболеваемости и смертности при ПНБ послужило поводом для поиска основных принципов ранней профилактики, своевременной диагностики и адекватной терапии осложнений беременности, в том числе и ФПН, возникающих на фоне данной патологии.

К настоящему времени в результате клинических и экспериментальных исследований получены основополагающие данные относительно этиологии, патогенеза, ранней диагностики и коррекции ФПН и внутриутробной гипоксии плода.

Благодаря многочисленным работам достаточно четко определены факторы риска развития и основные критерии нарушений состояния плода во II и III триместрах беременности. Однако, несмотря на это, эффективность терапевтических мероприятий остается невысокой, так как лечение проводится на фоне уже клинически выраженного отклонения от нормального течения беременности .

При этом крайне важно учитывать то, что нарушения могут начинаться очень рано и проявляться уже с 4 нед гестации. В связи с этим большое значение при невынашивании беременности приобретает ранняя пренатальная диагностика возможных осложнении начиная с I триместра гестации.

Так, доказано, что гипоксия задерживает созревание структур стволовых отделов мозга у эмбриона уже с 6-11 нед развития, обусловливает возникновение дисплазии сосудов, замедляет созревание гематоэнцефалического барьера, несовершенство которого и повышенная проницаемость, в свою очередь, являются ключевыми при возникновении органической патологии ЦНС.

Поэтому ранняя диагностика нарушений развития плодного яйца при ПНБ, по мнению большинства ученых, позволила бы своевременно разрабатывать оптимальную тактику дальнейшего ведения беременности и решать вопрос о проведении адекватной терапии.

Детальное исследование структур плодного яйца стало возможным благодаря внедрению в клиническую практику метода трансвагинальной эхографии, позволившего прицельно оценить анатомические особенности развития как эмбриона, так и экстраэмбриональных структур .

На сегодняшний день, по данным большинства исследователей, важнейшим ультразвуковым критерием, подтверждающим патологическое течение беременности, является несвоевременное обнаружение в полости матки эмбриона.

Так, отсутствие эмбриона в полости плодного яйца диаметром 16 мм и более после 6 нед гестации предопределяет в 62 % наблюдений неблагоприятный исход беременности . По данным Е. Ю. Бугеренко (2001), в каждом четвертом наблюдении, завершившемся впоследствии неразвивающейся беременностью и самопроизвольным абортом, наблюдается поздняя первичная визуализация эмбриона.

Однако практическое использование данного маркера существенно ограничено небольшим временным интервалом, в течение которого он имеет диагностическое и прогностическое значение [цит. по 26].

Подтверждение жизненной активности эмбриона также имеет немаловажное значение для прогноза дальнейшего течения беременности у пациенток группы высокого риска. По данным М. Hickey et al. (2004), регистрация нормальной сердечной деятельности в 8-12-й нед в 93-97% случаев свидетельствует о благоприятном исходе беременности.

Равным образом отсутствие сердечных сокращений у эмбриона с КТР 5-8 мм (6 нед) рассматривается как признак патологического течения беременности с возможной ранней гибелью зародыша [цит. по 26].

Наряду с этим брадикардия у плода (менее 85 уд./мин) в 8-ю нед существенно повышает риск невынашивания. Так, по данным Е. Ю. Бугеренко, брадикардия отмечалась в 80 % наблюдений, завершившихся самопроизвольным абортом [цит. по 26]. К. Scroggins (2000) отмечает, что при выраженном нарушении сердцебиения плода только у 7% женщин возможно дальнейшее прогрессирование беременности и рождение здорового ребенка.

Наряду с урежением, учащенное сердцебиение плода в I триместре также анемией - 21,6%, острыми инфекционными заболеваниями - 23% . Первичная ПН чаще развивается у женщин, в анамнезе которых имеются указания на гинекологические заболевания, самопроизвольные выкидыши, неразвивающуюся беременность, искусственные аборты.

При этом, как показала В. М. Сидельникова (2002), для первичной ПН, осложняющей течение беременности при наличии невынашивания в анамнезе женщины, характерна низкая имплантация плодного яйца, отставание его размеров от гестационного срока, нечеткая визуализация на ранних сроках беременности, наличие участков отслойки и плацентации по передней стенке матки.

В то же время причинами преждевременного прерывания беременности, сопровождающегося ПН, являются аномалии прикрепления и преждевременная отслойка плаценты . Выбор правильной акушерской тактики и адекватное ведение неонатального периода позволяют снизить частоту неблагоприятных исходов и улучшить отдаленный прогноз.

Однако терапевтические мероприятия, традиционно проводимые во II триместре беременности, когда период плацентации и формирования котиледонов уже завершен, не всегда являются эффективными, поэтому повышается актуальность ранней диагностики и прогнозирования данного осложнения .

В связи с этим большой интерес представляет работа 0. Б. Паниной и соавт. (2002), обследовавших в динамике 152 беременных в сроки от 10 до 38 нед. гестации с изучением становления артериального и венозного кровотока плода и определением возможности прогнозирования развития ПН и исходов беременности при нарушениях в различных звеньях гемодинамики.

Анализ результатов исследования показал, что при благоприятном исходе беременности нормальные показатели кровотока во всех звеньях маточно-плацентарно-плодового русла в ранние сроки наблюдались в 65 %, тогда как при развитии ПН и СЗРП - лишь в 13% наблюдений.

При этом важно отметить, что у всех этих беременных гипотрофия новорожденного, подтвержденная при рождении, была I степени, массо-ростовой показатель составил 0,57-0,59%. В то же время процент патологического кровотока в конце I триместра гестации был значительно выше у женщин, родивших детей с гипотрофией (87%), чем при нормальном исходе беременности (35%) [цит. по 26].

При качественной оценке патологического кровотока в ранние сроки беременности установлено, что при СЗРП значительно чаще встречались сочетанные нарушения гемодинамики (в ВПр плода и СпА) - у 31 % женщин. При благоприятном исходе беременности частота встречаемости сочетанных нарушений составила 7 %.

Кроме того, при СЗРП вдвое чаще, чем при неосложненной беременности, отмечались нарушения кровообращения изолированно в ВПр плода . Отсюда определение особенностей маточно-плацентарно-плодовой гемодинамики в ранние сроки является необходимым в рамках ультразвукового скрининга в 11-14-ю нед гестации.

Выявление изолированных нарушений кровообращения в ВПр служит показанием для повторного исследования в 18-20-ю нед. Сочетанные нарушения (ВПр и СпА) должны служить основанием для проведения с ранних сроков беременности превентивных терапевтических мероприятий.

Таким образом, детальное изучение эхографических особенностей развития плодного яйца и допплерометрических показателей маточного, плодового и внутриплацентарного кровотоков на ранних сроках представляется особенно актуальным при ведении женщин с ПНБ.

Кроме того, крайне важным является дальнейшее проведение исследований на основе современных технологий с использованием неинвазивных и относительно безопасных методов функциональной оценки состояния плода, направленных на раннюю диагностику и профилактику ПН у женщин с ПНБ в анамнезе в I и II триместрах, позволяющих разработать оптимальную тактику ведения и лечения.

Литература

1. Паращук Ю. С, Стрюков Д. В. Плацентарная дисфункция и ее коррекция у беременных с туберкуле

зом легких // Медицина сьогодш i завтра.- 2008.-№ 2.- С. 136-141.

2. Nyberg D. A., Mac L. A., Harvey D. Value of the yolksac in evaluating early pregnancies // J. Ultrasound

Med.- 2008.- Vol. 166.- P. 97-103.

3. Vaginal Ureaplasma urealiticum colonization - influence on pregnancy outcome and neonatal morbidity /M. Abele-Horn, J. Peters, O. Genzel-Boroviczeny et al. // Infection.- 2007.- № 25 (5).- P. 286-291.

4. Wheelrer D., Sinosich M. Prenatal screening in the first trimester of pregnancy // Prenat. diagn.- 2009.-

№ 18.- P. 537-543.

5. Гвинджилия Л. Э. Подготовка к беременности и основные принципы ее ведения у женщин с синдромом задержки внутриутробного роста плода в анамнезе и тромбофилией.- М., 2005.- 26 с.

6. Moore К. L., Persuad Т. V. N. The beginning of human development: the first week // Developing Human:

Clinically oriented Embriol.- 6th ed.- Philadelphia: WB Saunders company, 2006.- P. 34-46.

7. Moore K. L., Persuad T. V. N. Formation of bilaminar embrionic disk and chorionic sac: The second week // Developing Human: Clinically oriented Embriol.- 6th ed.-Philadelphia: WB Saunders company- 2008.- P. 47-62.

8. Кулаков В. И., Серов В. Я., Барашнев Ю. И. Лекарственные средства, применяемые в акушерстве и гинекологии.- М: Изд. дом «ГЭОТАР-МЕД», 2004.- 66 с.

9. Плацентарная недостаточность / Е. М. Савельева, М. В. Федорова, П. А. Клименко, Л. Е. Сичинава.-М.: Медицина, 2005.- 272 с.

10. Dubiel M., Breborowicz G. H. Fetal adrenal and middle cerebral artery Doppler velocimetry in hight risk pregnancy // Ultrasound Ostet. Gynaecol.- 2005.- № 16 (5).- P. 414-418.

11. И. Кузьмина И. Ю. Современные методы терапии фето-плацентарной недостаточности и гипоксии плода // Репродуктивное здоровье женщины.- 2007.- № 3 (32).- С. 1-5.

12. Флейшер А., Кеппл Д. Трансвагинальная эхография в I триместре беременности // Эхография в акушерстве и гинекологии. Теория и практика.- Ч. 1.- М.:Видар, 2005.- С. 71-99.

13. Чернишов В. П., Мозгова О. М. Имунолопчш предиктори невиношування ваггносптеля екстракорпорального заплгднення // Педиатрия, акушерство та гшекологш.- 2005.- № 3.- С. 101-105.

14. Subchorionic hematomas in early pregnancy. Clinical outcome and blood flow patterns / A. Kurjak,

H. Schulman, D. Zudenigo et al. // J. Matem. Fetal Med.- 2006.- Vol. 57.- P. 41-44.

15. Venous Doppler in the fetus with absent end diastolic flow in the umbilical artery / S. Gudmundsson,

G. Tulzer, J. С Huhta et al. // Ultrasound Obstet. Gynaecol.- 2006.- № 7.- P. 262-269.

16. Кузьминых Т. У. Подготовка беременных к родам: Метод, рекоменд. / Под ред. Э. К. Айламазяна.- СПб.: ООО «Издательство Н-Л», 2007.- 31 с.

17.Freij B.J., Sever J. L. Herpes virus infections in pregnancy: risk to embrio, fetus and neonate // Clin. PerinatoL- 2005.- № 15.- P. 203-231.

18. Ушакова Г. А., Рец Ю. В. Медленные колебания гемодинамики в системе мать-плод при физиологической беременности // Акушерство и гинекология.- 2006.- № 2.- С. 28-32.

19. Brace R. A., Wolf E. J. Normal amniotic fluid volume changes throughout pregnancy // Amer. J. Obstet.

Gynaecol.- 2006.- № 161.- P. 382-390.

20. Jaffe R.,JauniauxE., HustinJ. Maternal circulation in the firth trimester human placenta: Myth or reality? //

Amer. J. Obstet. Gynaecol.- 2007. - Vol. 176.-R 695-705.

21. Хачкурузов С. Г. Ультразвуковое исследование при беременности раннего срока.- М.: Медпресс-информ,2005.- 248 с.

22. Пустотина О. А. Обоснование к применению утрожестана во второй половине беременности // Трудный пациент.- 2005.- Т. 3, № 9.- С. 12-15.

23. Хизроева Д. X. Дифференцированные подходы к профилактике и диагностике синдрома потери плода, обусловленного циркуляцией антифосфолипидных антител.- М, 2005.- 26 с.

24. Грищенко Н. Г. Системно-структурный анализ репродуктивного здоровья // Междунар. мед. журн.- 2008.- Т. 14, № 3 (55).- С. 55-58.

25. Игнатко И. В. Актовегин в ранней профилактике и лечении плацентарной недостаточности у беременных высокого риска перинатальной патологии // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2005.- № 4 (3).- С. 7-13.

26. Сиделъншова В. М. Невынашивание беременности - современный взгляд на проблему // Акушерство и гинекология.- 2007.- № 5.- С. 24-27.

Проблема невынашивание беременности остается одной из наиболее актуальных проблем в акушерстве, так как влечет за собой не только снижение рождаемости, но и оказывает отрицательное влияние на репродуктивное здоровье женщины.

Частота самопроизвольных выкидышей, к сожалению, составляет от 15 до 20% от всех желанных беременностей.

По данным Коллегии Минздрава РФ, 80% выкидышей происходит в первом триместре, 20% из них происходит во втором и третьем. В РФ прерывается каждая пятая желанная беременность, что приводит не только к медицинским, но и демографическим потерям.

По данным зарубежных исследователей занимающихся иммунологией репродукции, если в многократные ранние потери беременности вовлечены иммунные механизмы, то шанс доносить беременность без терапии после трех выкидышей составляет 30%, после четырех - 25%, после пяти - 5%.

К основным причинам гибели эмбриона, кроме анатомических, эндокринных и инфекционных, относятся генетические и иммунные.

Невынашивание беременности - это самопроизвольное прерывание беременности в сроки зачатия до 37 недель, считая с первого дня последней менструации. Прерывание беременности от зачатия до 22 недель называют самопроизвольным абортом (выкидышем), с 22 недель - преждевременными родами. Многие исследователи полагают, что раннее невынашивание беременности (в сроке 1-2 недели) являются вариантом естественного отбора, так как при цитогенетическом исследовании хориона при случайных выкидышах находят до 80% эмбрионов с хромосомными аномалиями.

Привычное невынашивание беременности - самопроизвольное прерывание беременности два и более раз. В ряде стран привычным невынашиванием является прерывание беременности более 3 раз, но в России рекомендуется проводить полноценное обследование при нарушении беременности уже дважды.

Невынашивание беременности - это полиэтиологичное заболевание, которое связано с одной стороны с причинами этого состояния, с другой - с нарушениями, обусловленными неоднократным прерыванием функции репродуктивной системы (гормональный стресс, внутриматочные вмешательства и ряд других факторов).

Причины невынашивания беременности

В настоящее время не существует единой классификации причин невынашивания беременности, однако выделяют следующие основные факторы:

Одной из причин невынашивания беременности являются социально-биологические факторы, связанные, в частности, с местом жительства в определенных районых, с условиями труда (связанными с вибрацией, радиацией, химическими вредностями, стрессами). Преждевременные роды встречаются чаще встречаются у женщин, сочетающих труд с учебой. Привычное невынашивание наблюдается также у женщин интеллектуального труда.

Среди преждевременно родивших выявлено большое количество женщин, состоящих в незарегистрированном браке, а также у тех, у кого не решены жилищные вопросы или в процессе беременности возникали стрессовые ситуации.

Очевидно, что количество сигарет, выкуриваемых в день, напрямую связано с вероятностью невынашивания беременности. Алкоголь также обладает тератогенным эффектом на плод. Интересно, но доказанным является факт, что рентгенологическое исследование в 1 триместре беременности в дозе 5 рад не обладает тератогенным действием.

Известно отрицательное воздействие солей тяжелых металлов (ртуть, свинец), а также пестицидов.

Частота невынашивания беременности связана с возрастом: она выше у женщин моложе 20 лет и старше 35.

Генетические причины невынашивания беременности

Как минимум, 50% диагностированных беременностей, самопроизвольно прерывающихся в первом триместре, сочетаются с хромосомными мутациями!

Хромосомные аномалии часто обнаруживаются при спорадических выкидышах и гораздо реже - при привычных. При повторной неразвивающейся беременности измененный хромосомный набор эмбриона может быть обусловлен аномальным кариотипом родителей, встречающимся у 7% супружеских пар.

В таких случаях необходимо обращать внимание на особенности семейного анамнеза - наличие в семье врожденных аномалий, обследование супругов (сдача анализа на кариотип).

При наличии в анамнезе прерываний беременности в ранние сроки, мертворождений неясного генеза, пороков развития плода, неудач в наступлении беременности после использования вспомогательных репродуктивных технологий, в случае, если супругам больше 35 лет, рекомендовано медико-генетическое обследование супружеской пары до наступления беременности. Генетическое консультирование включает изучение родословной семьи и анализ полученных данных, определение кариотипов супругов и оценку антигенов системы HLA.

Эндокринные причины невынашивания беременности

Эндокринные нарушения в структуре причин привычного выкидыша составляют 8-20%. Наиболее значимыми из них являются: гиперандрогения, недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), дисфункция щитовидной железы, сахарный диабет.

1) Самая частая известная причина - недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) . Заключается она в недостаточном влиянии прогестерона на эндометрий. Для нормальной имплантации необходим определенный уровень прогестерона, а также совпадение "окна овуляции" с "окном рецептивности эндометрия".

Т.е. во время овуляции эндометрий должен быть готов к имплантации, которая произойдет в ближайшее время.

Если эти процессы не совмещаются во времени, это является причиной либо бесплодия, либо невынашивания беременности. Регулируется "окно рецептивности" гормонами (прогестероном). Считается, что прогестерон играет ключевую роль в процессе имплантации и развитии нормальной беременности. Недостаточный уровень прогестерона может привести к бесплодию или привычному невынашиванию беременности. Клинически снижение уровня прогестерона выражается в укорочении лютеиновой фазы (менее 11 дней) и подтверждается гистологически (по результатам исследования соскоба эндометрия). Желтое тело, образующееся в яичнике после овуляции, продуцирует прогестерон.

Считается, что одной из причин невынашивания беременности и неполноценности второй фазы цикла является хронический эндометрит , который верифицирован у 70% пациенток с невынашиванием.

2) Известно, что 21-32% невынашивания беременности обусловлены гиперандрогенией . Патологическое состояние организма, обусловленное избыточной продукцией андрогенов, синтезирующихся в надпочечниках и яичниках (адреногенитальный синдром, поликистоз яичников , гиперандрогения смешанного генеза). Среди женщин с явлениями гирсутизма (повышенного оволосения) в 6 раз чаще наблюдаются ранние самопроизвольные выкидыши, в 10 раз - неразвивающиеся беременности (НБ). Повышение уровня андрогенов приводит, с одной стороны, к гибели зародыша непосредственно, а с другой стороны - к плацентарной недостаточности.

3) Гормоны щитовидной железы также играют определенную роль в развитии беременности, поэтому нарушение ее функции, как в сторону повышения, так и снижения, может оказать существенное влияние на течение беременности. Системные эндокринные нарушения в организме женщины такие, как сахарный диабет и дисфункция щитовидной железы, безусловно, связаны с проблемой невынашивания беременности.

Однако при адекватной терапии сахарный диабет и дисфункция щитовидной железы не являются факторами риска привычного невынашивания беременности!

Обследование на заболевания щитовидной железы и скрытый сахарный диабет (выявляемый при проведении теста на толерантность к глюкозе) не могут быть рекомендованы как рутинные методы обследования для женщин, у которых отсутствуют симптомы данных эндокринопатий.

Иммунные причины невынашивания беременности

Каждый человек обладает индивидуальным набором HLA - антигенов, которые играют жизненно важную роль, определяя возможность и выраженность иммунного ответа на любое воздействие.

Антигены HLA представляют собой гликопротеиды (комплекс белков и углеводов), состав каждого из которых кодируется соответствующим HLA-геном 6-й хромосомы. Иначе говоря, индивидуальное сочетание HLA-антигенов у конкретного человека определяется индивидуальным сочетанием HLA-генов.

Аллоантигенами являются любые антигены другого индивида. Плацента и эмбрион также наполовину состоят из отцовского, чужого генетического материала.

Считается, что большинство случаев невынашивания беременности, особенно в 1 триместре, связано с тем, что нарушено восприятие плода организмом матери, то есть дефектами данной системы HLA.

У супружеских пар, имеющих 2 или 3 общих аллеля системы HLA класса диагностируется II риск невынашивания беременности достоверно больше, чем у пар, не имеющих идентичных аллелей по HLA. Большое число совпадающих у супругов антигенов HLA приводит к тому, что организм матери не распознаёт эмбрион как плод, а воспринимает его как измененную (мутированную, раковую) клетку собственного организма, против которой начинает работать иммунная система. Основной принцип терапии заключается в иммунокоррекции.

Нарушения в свертывающей системе крови (тромбофилические и коагулопатические нарушения)

При физиологически протекающей беременности в системе гемостаза (свертывания крови) происходят изменения, определенные самой природой, направленные на нормальное функционирование плаценты и плода, а также предполагающие остановку кровотечения после отделения плаценты.

Уровень тромбоцитов при нормальной беременности остается неизменным, хотя количество факторов свертывания крови ближе к концу беременности увеличивается в 1,5- 2 раза.

При нарушении баланса в системе свертывания крови вероятность вынашивания беременности резко снижается. К подобным состояниям относится так называемый антифосфолипидный синдром.

Антифосфолипидный синдром (АФС) - аутоимммунная дисфункция, связанная с невынашиванием беременности. Известно, что АФС может вызвать невынашивание в любом триместре беременности. Фосфолипиды - основные компоненты клеточных мембран, в том числе клеток плаценты. Антитела к фосфолипидам - это разнообразная группа иммуноглобулинов, взаимодействующих со многими фосфолипидами клеточной мембраны. Самый известный фосфолипид - кардиолипин. Антитела к фосфолипидам обнаруживаются при многих патологических состояниях. Они способны повреждать клетки эндотелия и мембрану тромбоцитов, ингибировать синтез простациклинов и нарушать активацию протеина С. Результатом является повышение адгезии тромбоцитов и относительное увеличение уровня тромбоксана, что в целом повышает частоту тромбозов.

Микротромбозы в сосудах формирующейся плаценты нарушают ее функцию, что ведет к плацентарной недостаточности и в ряде случаев заканчивается гибелью эмбриона/плода.

Для диагностики наличия данного синдрома необходимо:

• оценить анамнестические данные (наличие одной или более смертей морфологически нормального плода старше 10 недель беременности; три и более неясных причин спонтанных выкидышей до 10 недель беременности и ряд других);
• наличие антикардиолипиновых антител IgG и IgM в среднем или высоком титре 2 и более раз подряд;
• волчаночный антикоагулянт, присутствующий в плазме 2 или более раз подряд;
• изменения показателя гликопротеина-2.

Анатомические причины невынашивания беременности

Около 15% женщин с невынашиванием беременности имеют аномалии анатомического строения матки, как основную причину. Для имплантации, как известно, необходимо адекватное пространство в матке и нормальное кровоснабжение.

Размер полости матки в норме между передней и задней стенкой составляет всего 5-10 мм. Однако, этого расстояния достаточно для того, чтобы произошло прикрепление и развитие эмбриона.

К анатомическим причинам невынашивания беременности относятся:

• аномалии развития матки (внутриматочная перегородка, однорогая матка, двурогая матка, удвоение матки и ряд других);
• нарушение анатомии матки за счет внутриматочных синехий (синдром Ашермана);
• наличие в матке полипов эндометрия, миомы матки или аденомиоза, нарушающих строение и анатомию полости матки;
• истмико-цервикальная недостаточность.

Инфекционные причины невынашивания беременности

Исследования ученых последних лет показали, что у женщин с привычным невынашиванием бактериально-вирусная колонизация эндометрия встречается достоверно чаще, чем у женщин с нормальным акушерским анамнезом. Так, вне беременности диагноз хронического эндометрита гистологически верифицируется у 73% больных, в 87% наблюдается персистенция условно - патогенных микроорганизмов в эндометрии.

Доказано неблагоприятное влияние на течение беременности персистирующей патогенной и условно-патогенной флоры типа хламидий, уреаплазмы, микоплазмы, вируса простого герпеса, цитомегаловируса, токсоплазмы и др!

Инфекционные заболевания беременных оказывают неблагоприятное влияние на плод или в результате непосредственного воздействия на него возбудителя, вызывая первичную фетопатию, или вследствие поражения плаценты, индуцируя плацентарную недостаточность и вторичную фетопатию.

Диагноз хронического эндомерита устанавливается только при микробиологическом исследовании эндометрия в сочетании с гистероскопией и биопсией эндометрия.

Проведение антибактериальной терапии, подобранной индивидуально, помогает нормализовать иммунологические процессы в эндометрии, создать благоприятные условия для последующей имплантации и предотвратить инфекционное поражение эмбриона.

Отцовские причины невынашивания беременности

Отцовские причины невынашивания беременности играют меньшую роль, чем материнские, за исключением хромосомной патологии. Однако, при привычном невынашивании значительно более часто встречаются нарушения в спермограммах - от воспалительного процесса до нарушения строения сперматозоидов.

При обследовани супружской пары по поводу невынашивания беременности необходимо провести обследования по всем направлениям, выявить причину и провести адекватную коррекцию.

До проведения обследования и без соответствующей подготовки, особенно, при привычном невынашивании, планирование беременности не рекомендуется.

Высококвалифицированные клиники Москвы обладают большим спектром диагностических возможностей. Грамотное обследование женщины и мужчины в соответствии со стандартами позволит подготовить женщину к беременности и снизить вероятности невынашивания. В Университетской группе клиник «Я здорова» возможно пройти все соответствующие обследования и получить соответствующие рекомендации.

Термином «привычное невынашивание беременности» в акушерстве принято обозначать ситуацию, при которой 2 и более гестации подряд прерываются. При этом происходить нарушение может как , так и во 2-3 триместрах. Рассмотрим подробнее эту патологию, выделим причины.

Привычное невынашивание беременности – причины

Диагноз подобного рода врачи выставляют чаще когда процесс вынашивания малыша прерывается на одном и том же сроке 2 и более раз подряд. Когда диагностируют невынашивание беременности, причины которого различны, врачи проводят полную оценку состояния органов беременной. Согласно врачебным наблюдениям, данная патология возникает в результате:

1. Хромосомных нарушений. Порядка 60% всех случаев прерывания периода гестации обусловлено этим фактором. Среди частых аномалий трисомия по 18, 22, 14, 15 хромосомам. Эти патологии зачастую вызывают привычный выкидыш на 12 неделе.
2. Аутоиммунных процессов. Практически у 80 % женщин с подобным диагнозом отмечается выработка интерферона-гамма в ответ на присутствующие антигены плода. Стоит отметить, что повторные выкидыши повышают концентрацию антител, воздействующих на оболочки эмбриона в периферической крови матери.
3. Стрессовых ситуаций. В таких случаях отмечается продукция веществ, которые являются частью иммунного ответа. Вместе с тем происходит сужение сосудов плаценты, которая питает плод.
4. Гормональных нарушений. Существует множество типов сбоев работы гормональной системы, которые приводят к нарушению: повышение синтеза мужских половых гормонов, гиперпролактинемия, нарушение работы щитовидной железы.
5. Анатомических нарушений строения органов. По статическим данным аномалии развития репродуктивной системы приводят к развитию невынашивания в 12 % случаев.
6. Хронических инфекционных процессов в половой системе. Среди распространенных инфекционных заболеваний, вызывающих прерывание гестации на любом сроке: , хламидиоз, уреаплазмоз.
7. Воздействия внешних факторов (профессиональные вредности, употребление алкоголя, никотина).

Невынашивание беременности на ранних сроках

Привычный выкидыш на раннем сроке зачастую фиксируется у молодых женщин, с нестабильным гормональным фоном. Кроме того, к прерыванию процесса гестации в самом его начале приводят следующие факторы:

• хромосомные нарушения у плода;
• тяжелые формы ;
• аномалии строения репродуктивных органов (имплантация после успешного зачатия невозможна из-за неправильной анатомии матки).

Невынашивание беременности на поздних сроках

Стабилизация состояния, нормализация процессов на поздних этапах, обуславливают редкое развитие аномалий во 2 и 3 триместрах. Однако, полностью исключить таковые невозможно. На поздних сроках гестации развивается привычный выкидыш, причины наступления которого могут быть следующими:

• плацентарная недостаточность – нарушение процессов формирования и роста детского места, его функционирования;
• несостоятельность шейки матки – приоткрытие цервикального канала нередко вызывает самопроизвольный аборт и преждевременные роды на более поздних сроках;
• инфекции мочеполовой сферы
• гестоз – состояние, сопровождающееся развитием выраженных отеков, повышением артериального давления.

Диагностика невынашивания беременности

Диагноз «привычное невынашивание беременности» выставляется врачом на основании результатов проведенного комплексного обследования. Диагностика данного нарушения включает:

• консультацию генетика;
• УЗИ или МРТ органов малого таза;
• эндоскопию полости матки;
• анализ крови на уровень гормонов (ТТГ, ФСГ, прогестерона, ЛГ);
• исследования крови на цитомегаловирус, герпес;
• мазки из уретры и влагалища;
• биопсия эндометрия;
• анализ крови на антиспермальные тела;
• обследование на наследственную предрасположенность к тромбофилии.

Привычное невынашивание беременности – лечение

При постановке диагноза «привычное невынашивание беременности», лечение начинают после установления причины его вызвавшего. Непосредственно от фактора, спровоцировавшего патологию, зависит терапевтический процесс. Курс лечения составляется врачом индивидуально на основании результатов проведенного обследования. Зачастую процесс терапии длительный, состоит из нескольких этапов.

Так, если у женщины выявлены структурные изменения в детородном органе, которые вызывают привычное невынашивание начавшейся беременности, лечение предполагает проведение хирургического вмешательства для его устранения. При слабости мышечного кольца в области цервикального канала, врачи накладывают специальные швы, которые не дают шейке раскрываться, предупреждают преждевременные роды. Так удается избежать осложнений, сохранить плод.

При изменениях гормонального характера, основу лечения такой патологии, как привычное невынашивание беременности, составляет курс антибиотикотерапии. Прогестероновая недостаточность часто провоцирует развитие самопроизвольного аборта. В случае генетических аномалий, провоцирующих прерывание беременности независимо от срока, единственным выходом является ЭКО с использованием донорского эякулята или яйцеклетки.

Среди важнейших проблем практического акушерства одно из первых мест занимает невынашивание беременности, частота которого составляет 20%, т. е. практически теряется каждая 5-я беременность, и не имеет тенденции к снижению, несмотря на многочисленные и высокоэффективные методы диагностики и лечения, разработанные в последние годы. Полагают, что в статистику не входит большое количество очень ранних и субклинически протекающих выкидышей. Спорадическое прерывание беременности а малых сроках многими исследователями рассматривается как проявление естественного отбора с высокой частотой (до 60%) аномального кариотипа эмбриона. Привычная потеря беременности (бездетный брак) наблюдается у 3-5% супружеских пар. При привычной потере беременности частота аномального кариотипа эмбриона намного ниже, чем при спорадическом невынашивании. После двух самопроизвольных выкидышей частота прерывания последующей беременности составляет уже 20-25%, после трех - 30-45%. Большинство специалистов, занимающихся проблемой невынашивания, в настоящее время приходят к выводу о том, что достаточно двух последовательных выкидышей, чтобы отнести супружескую пару к категории привычной потери беременности с последующим обязательным обследованием и проведением комплекса мер по подготовке к беременности.

Невынашивание беременности - самопроизвольное ее прерывание в сроки от зачатия до 37 нед. В мировой практике принято различать ранние потери беременности (от зачатия до 22 нед.) и преждевременные роды (от 22 до 37 нед.). Преждевременные роды делят на 3 группы с учетом сроков беременности от 22 до 27 нед. - очень ранние преждевременные роды, от 28 до 33 нед. - ранние преждевременные роды и в сроки беременности 34-37 нед. - преждевременные роды. Это деление вполне оправдано, так как причины прерывания, тактика лечения и исходы беременности для новорожденного различны в эти периоды беременности. Что касается первой половины беременности, то сводить все в одну группу (ранние потери беременности) совершенно нелогично, так как причины прерывания, тактика ведения, лечебные меро приятия еще более различаются, чем при сроке беременности после 22 нед.

В нашей стране принято выделять ранние и поздние выкидыши, прерывание беременности в 22-27 нед и преждевременные роды в 28-37 нед. Ранние потери беременности до 12 нед. составляют практически 85% всех потерь и чем меньше срок беременности, тем чаще эмбрион вначале погибает, а затем появляются симптомы прерывания. Причины прерывания беременности чрезвычайно разнообразны, и нередко имеет место сочетание нескольких этиологических факторов. Тем не менее можно выделить 2 основные проблемы в прерывании беременности I триместра: 1-я проблема - состояние самого эмбриона и хромосомные аномалии, возникающие de novo или наследуемые от родителей. К хромосомным нарушениям эмбриона могут вести гормональные заболевания, ведущие к нарушениям процессов созревания фолликула, процессов мейоза, митоза в яйцеклетке, в сперматозоиде. 2-я проблема - состояние эндометрия, т. е. характеристика патологии, обусловленной многими причинами: гормональными, тромбофилическими, иммунологическими нарушениями, наличием хронического эндометрита с персистенцией в эндометрии вирусов, микроорганизмов, с высоким уровнем провоспалительных цитокинов, высоким содержанием активированных иммунных клеток. Однако как в 1-й, так и во 2-й группе проблем имеет место нарушение процессов имплантации и плацентации, неправильное формирование плаценты, что и ведет в дальнейшем либо к прерыванию беременности, либо при прогрессировании ее к плацентарной недостаточности с задержкой развития плода и возникновением преэклампсии и других осложнений беременности.

В связи с этим выделяют 6 больших групп причин привычной потери беременности. К ним относятся:

1. генетические нарушения (наследуемые от родителей или возникающие de novo);
2. эндокринные нарушения (недостаточность лютеиновой фазы, гиперандрогения, диабет и др.);
3. инфекционные причины;
4. иммунологические (аутоиммунные и аллоиммунные) нарушения;
5. тромбофилические нарушения (приобретенные, тесно связанные с аутоиммунными нарушениями, врожденные);
6. патология матки (пороки развития, внутриматочные синехии, истмико-цервикальная недстаточность).

На каждом этапе беременности есть свои болевые точки, которые у большинства женщин являются ведущими причинами прерывания беременности. При прерывании беременности до 5-6 нед. ведущими причинами являются:

1. Особенности кариотипа родителей (транслокации и инверсии хромосом). Генетические факторы в структуре причин привычного невынашивания составляют 3-6%. При ранних потерях беременности аномалии кариотипа родителей, по нашим данным, наблюдаются в 8,8% случаев. Вероятность рождения ребенка с несбалансированными хромосомными аномалиями при наличии в кариотипе одного из родителей сбалансированных хромосомных перестроек составляет 1-15%. Различие данных связано с характером перестроек, размерами вовлеченных сегментов, полом носителя, семейным анамнезом. При наличии в супружеской паре патологического кариотипа даже у одного из родителей рекомендуется проведение пренатальной диагностики во время беременности (биопсия хориона или амниоцентез ввиду высокого риска хромосомных нарушений у плода).
2. В последние годы много внимания в мире уделяется роли системы HLA в репродукции, защите плода от иммунной агрессии матери, в формировании толерантности к беременности. Установлен негативный вклад определенных антигенов, носителями которых являются мужчины в супружеских парах с невынашиванием беременности ранних сроков. К ним относятся антигены HLA I класса - В35 (р Установлено, что иммунологические причины ранних потерь беременности обусловлены несколькими нарушениями, в частности, высоким уровнем провоспалительных цитокинов, активированных NK-клеток, макрофагов в эндометрии, наличием антител к фосфолипидам. Высокий уровень антител к фосфосерину, холину, глицеролу, инозитолу ведет к ранним потерям беременности, в то время как волчаночный антикоагулянт и высокое содержание антител к кардиолипину сопровождаются внутриутробной гибелью плода в более поздние сроки беременности за счет тромбофилических нарушений. Высокий уровень провоспалительных цитокинов обладает прямым эмбриотоксическим действием на эмбрион и ведет к гипоплазии хориона. В этих условиях сохранить беременность не удается, а если при более низких уровнях цитокинов беременность сохраняется, то формируется первичная плацентарная недостаточность. Большие гранулярные лимфоциты эндометрия CD56 составляют 80% всей популяции иммунных клеток в эндометрии к моменту имплантации эмбриона. Они играют большую роль в инвазии трофобласта, изменяют иммунный ответ матери с развитием толерантности к беременности за счет выделения прогестерониндуцированного блокирующего фактора и активации Тп2 к выработке блокирующих антител; обеспечивают выработку факторов роста и провоспалительных цитокинов, баланс которых необходим для инвазии трофобласта и плацентации.
3. У женщин с неудачами в развитии беременности как при привычном невынашивании, так и после ЭКО уровень агрессивных LNK-клеток, так называемых лимфокинактивированных (CD56+l6+ CD56+16+3+), резко возрастает, что ведет к нарушению баланса между регуляторными и провоспалительными цитокинами в сторону преобладания последних и к развитию местно тромбофилических нарушений и прерыванию беременности. Очень часто у женщин с высоким уровнем LNK в эндометрии отмечается тонкий эндометрий с нарушением кровотока в сосудах матки.

При привычном прерывании беременности в 7-10 нед. ведущими причинами являются гормональные нарушения:

1. недостаточность лютеиновой фазы любого генеза;
2. гиперандрогения за счет нарушения фолликулогенеза;
3. гипоэстрогения на этапе выбора доминантного фолликула;
4. неполноценное развитие или перезревание яйцеклетки;
5. неполноценное формирование желтого тела;
6. неполноценная секреторная трансформация эндометрия.

В результате этих нарушений происходят неполноценная инвазия трофобласта и формирование неполноценного хориона. Патология эндометрия, обусловленная гормональными нарушениями, не всегда определяется уровнем гормонов в крови. Может быть нарушен рецепторный аппарат эндометрия, может отсутствовать активация генов рецепторного аппарата.

При привычном невынашивании в сроки более 10 нед. ведущими причинами нарушении в развитии беременности являются:

1. аутоиммунные проблемы;
2. тесно с ними связанные тромбофилические, в частности антифосфолипидный синдром (АФС). ПРИ АФС без лечения у 95% беременных плод погибает за счет тромбозов, инфарктов плаценты, ее отслойки, развития плацентарной недостаточности и ранних проявлений гестозов.

К тромбофилическим состояниям во время беременности, приводящим к привычному невынашиванию, относятся следующие формы генетически обусловленных тромбофилий:

1. дефицит антитромбина III;
2. мутация фактора V (мутация Лейдина);
3. дефицит протеина С;
4. дефицит протеина S;
5. мутация гена протромбина G20210А;
6. гипергомоцистеинемия.

Обследование на наследственную тромбофилию проводят при:

1. наличии тромбоэмболии у родственников в возрасте до 40 лет;
2. неясных эпизодах венозных и/или артериальных тромбозов в возрасте до 40 лет при рецивирующих тромбозах у пациентки и ближайших родственников;
3. при тромбоэмболических осложнениях во время беременности, после родов (повторные потери беременности, мертворождения, задержка внутриутробного развития плода, отслойка плаценты, раннее начало преэклампсии, HELLP-синдром);
4. при использовании гормональной контрацепции.

Лечение проводится антиагрегантами, антикоагулянтами, при гипергомоцистеинемии - назначе нием фолиевой кислоты, витаминов группы В.

При сроке беременности после 15-16 нед. на первый план выступают причины невынашивания инфекционного генеза (гестационный пиелонефрит), истмико-цервикальная недостаточность. В связи с локальной иммуносуппрессией, характерной для беременных в эти сроки, часто выявляют кандидоз, бактериальный вагиноз, банальный кольпит. Инфицирование восходящим путем при наличии истмико-цервикальной недостаточности ведет к преждевременному излитию околоплодных вод и развитию под влиянием инфекционного процесса сократительной деятельности матки.

Даже этот отнюдь не малый перечень причин показывает, что при беременности решить эти проблемы невозможно. Понять причины и патогенез прерывания можно только на основании тщательного обследования супружеской пары до беременности. А для обследования необходимы современные технологии, т. е. высокоинформативные методы исследования: генетические, иммунологические, гемостазиологические, эндокринологические, микробиологические и др. Необходим также высокий профессионализм врача, который может прочитать и понять гемостазиограмму, сделать выводы из иммунограммы, понять информацию о генетических маркерах патологии, на основании этих данных подобрать этиологическую и патогенетическую, а не симптоматическую (неэффективную) терапию.

Наибольшие дискуссии вызывают проблемы возникающие при сроке беременности 22-27 нед. По рекомендации ВОЗ этот срок беременности относят к преждевременным родам. Но дети, рожденные в 22-23 нед., практически не выживают и во многих странах преждевременными считают роды с 24 или с 26 нед. В связи с этим показатели частоты преждевременных родов различны в разных странах. Кроме того, в эти сроки уточняются возможные пороки развития плода по данным УЗИ, по результатам кариотипирования плода после амниоцентеза и производят прерывание беременности по медицинским показаниям. Можно ли эти случаи относить к преждевременным родам и включать в показатели перинатальной смертности? Нередко массу плода при рождении принимают за маркер срока беременности. При массе плода меньше 1000 г считают прерыванием беременности. Однако, около 64% детей при сроке беременности до 33 недель имеют задержку внутриутробного развития и массу тела при рождении, не соответствующую их гестационному возрасту. Срок беременности более точно определяет исход родов для недоношенного плода, чем его масса. Анализ потерь беременности при сроке беременности 22-27 нед. в Центре показал, что основными непосредственными причинами прерывания беременности являются истмико-цервикальная недостаточность, инфекция, пролабирование плодного пузыря, преждевременное излитие вод, многоплодие с теми же инфекционными осложнениями и пороки развития. Выхаживание детей, родившихся в эти сроки беременности, является очень сложной и дорогостоящей проблемой, требующей огромных материальных затрат и высокого профессионализма медицинского персонала. Опыт многих стран, в которых преждевременные роды считают с указанных выше сроков беременности, свидетельствует о том, что при снижении перинатальной смертности в эти сроки на эту же величину возрастает инвалидность с детства.

Срок беременности 28-33 нед. составляет примерно 1/3 всех преждевременных родов, остальные приходятся на преждевременные роды в 34-37 нед., исходы которых для плода практически сопоставимы с таковыми при доношенной беременности. Анализ непосредственных причин прерывания беременности показал, что до 40% преждевременных родов обусловлены наличием инфекции, 30% родов происходит в связи с преждевременным излитием околоплодных вод, что также нередко обусловлено восходящей инфекцией. Истмико-цервикальная недостаточность является одним из этиологических факторов преждевременных родов. Внедрение в практику оценки состояния шейки матки методом трансвагинального УЗИ показало, что степень компетентности шейки матки может быть различной и нередко истмико-цервикальная недостаточность проявляется в поздние сроки беременности, что и ведет к пролабированию плодного пузыря, к инфицированию и к началу родов. Другой значимой причиной преждевре менных родов является хронический дистресс плода, обусловленный развитием плацентарной недостаточности при гестозах, экстрагенитальных заболеваниях, тромбофилических нарушениях. Перерастяжение матки при многоплодии - одна из причин преждевременных родов и чрезвычайно осложненного течения беременности у женщин после применения новых репродуктивных технологий.

Без знания причин развития преждевременны родов не может быть успешного лечения. Так, токолитические средства разного механизма действия применяются в мировой практике более 40 лет, но частота преждевременных родов не изменяется. В большинстве перинатальных центров мира только 40% преждевременных родов являются самопроизвольными и проходят через естественные родовые пути. В остальных случаях производится абдоминальное родоразрешение. Исход родов для плода, заболеваемость новорожденных при прерывании беременности оперативным путем могут существенно отличаться от исходов родов для новорожденного при самопроизвольных преждевременных родах. Так, по нашим данным, при анализе 96 преждевременных родов при сроке 28-33 нед., из которых 17 были самопроизвольными и 79 закончились операцией кесарева сечения, исход родов для плода был различным. Мертворождаемость при самопроизвольных родах составила 41%, при кесаревом сечении - 1,9%. Ранняя неонатальная смертность составила соответственно 30 и 7,9%.

Учитывая неблагоприятные исходы преждевременных родов для ребенка, необходимо уделить большее внимание проблеме профилактики преждевременных родов на уровне всей популяции беременных женщин. Эта программа должна включать:

1. обследование вне беременности женщин группы риска невынашивания и перинатальных потерь и проведение рациональной подготовки супругов к беременности;
2. контроль инфекционных осложнений в процессе беременности: в мировой практике принят скрининг на инфекции при первом посещении врача, затем каждый месяц проводится оценка бактериурии и мазка по Граму. Кроме того, делаются попытки определять маркеры ранних проявлений внутриутробной инфекции (фибронектин ИЛ-6 в слизи цервикального канала, ФНОа ИЛ-IB в крови и др.);
3. своевременную диагностику истмико-цервикальной недостаточности (УЗИ трансвагинальным датчиком, мануальная оценка шейки матки до 24 нед., а при многоплодии до 26-27 нед.) и адекватная терапия - антибактериальная, иммунотерапия;
4. проведение профилактики плацентарной недостаточности с I триместра в группах риска, контроль и терапия тромбофилических нарушений, рациональная терапия экстрагенитальной патологии;
5. профилактика преждевременных родов путем повышения качества ведения беременных женщин на уровне всей популяции.